Ūminė mielogeninė leukemijaKaulų čiulpuose randama daug nebrandžių kraujo ląstelių blastų kai kurie jų turi ūminei mielo

Ūminė mielogeninė leukemija
Kaulų čiulpuose randama daug nebrandžių kraujo ląstelių - blastų, kai kurie jų turi ūminei mielogeninei leukemijai būdingas Auer lazdeles (parodyta rodykle)
ICD-10	C92.0
ICD-9	205.0
ICD-O	9861/3
LigųDB	203

Ūminė mielogeninė leukemija (lot. myelosis leukaemica acuta; dar žinoma kaip ūminė mieloidinė leukemija arba tiesiog ūminė mieloleukemija) – , leukemija, kuriai būdingi specifiniai genetiniai pakitimai kamieninėse mieloidinės kilmės kaulų čiulpų ląstelėse. ir mieloidinės kilmės kraujo ląstelės ir jų pirmtakai jos įgyja savybę nekontroliuojamai daugintis ir išstumia normalią kraujodarą, todėl ligoniui greitai progresuoja anemija, mažėjant trombocitų skaičiui kraujyje labai padidėja kraujavimo rizika, dėl leukocitų trūkumo didėja rizika susirgti infekcijomis.

Epidemiologija

Rizika susirgti ūmine mielogenine leukemija didėja vyresniame amžiuje. Amžiaus mediana diagnozės metu vienoje Švedijoje atliktoje studijoje buvo 72 metai.

Klasifikacija

FAB klasifikacija

Istoriškai svarbi FAB klasifikacija pateikiama leukemijos apžvalginiame straipsnyje, dėl aiškių morfologinių kriterijų ji plačiai tebenaudojama kasdienėje praktikoje, tačiau ne visada tinkama priimant sprendimus dėl paciento gydymo ir apskaičiuojant prognozę. FAB klasifikacija skirsto ūminę mielogeninę leukemiją į 8 tipus, kurie žymimi M raide ir skaičiumi nuo 0 iki 7.

(M0)
(M1)
(M2)
(M3)
(M4), taip pat ūminė mielomonocitinė leukemija su eozinofilija (M4eo)
(M5a), (M5b)
(M6): (M6a) ir grynoji eritroidinė leukemija (M6b)
(M7)

WHO klasifikacija

Pagal 2001 metais paskelbtą ir 2008 metais atnaujintą WHO klasifikaciją, esminis klasifikacijos kriterijus yra genetiniai pakitimai, nustatomi leukemijos ląstelėse. Iki 2008 metų atnaujinimo leukemijos diagnozei buvo būtina mažiausiai 20 % blastų periferiniame kraujyje arba kaulų čiulpuose, po kriterijų peržiūrėjimo nustačius tam tikrus genetinius pakitimus blastų skaičius nebeturi lemiamos reikšmės.

Ūminė mielogeninė leukemija su apibrėžtais genetiniais pakitimais

ŪML su t(8;21)(q22;q22);RUNX1-RUNX1T1
ŪML su inv(16)(p13.1q22) arba t(16;16)(p13.1q22); CBFB-MYH11
; PML-RARA
ŪML su t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
ŪML su t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
ŪML su inv(3)(q21q26.2) arba t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
ŪML (megakarioblastinė) su t(1;22)(p13;;q13); RBM15-MKL1
ŪML su NPM1 mutacija
ŪML su CEBPA mutacija

Ūminė mielogeninė leukemija su mielodisplastiniais pakitimais, gydymo sukelta ŪML, kitaip neklasifikuojama ŪML

ŪML, nebrandi
ŪML, brandi
Ūminė mielomonocitinė leukemija
Ūminė monoblastinė/monocitinė leukemija
Ūminė eritrocitinė leukemija
Eritroidinė leukemija
Eritroleukemija (eritroidinė/mieloidinė)
Ūminė megakarioblastinė leukemija
Ūminė bazofilinė leukemija
Ūminė panmielozė su fibroze (ūminė mielofibrozė)

Mieloidinė sarkoma, su Dauno sindromu susijusi mieloproliferacinė liga

Praeinanti (tranzitorinė) nenormali hemopoezė (tranzitorinė mieloproliferacinė liga)
Su Dauno sindromu susijusi mielogeninė leukemija

Blastinės plazmocitinės dendritinių ląstelių neoplazijos, ūminės leukemijos, nepriskiriamos jokiai linijai

Ūminė nediferencijuota leukemija
Mišraus fenotipo ūinė leukemija su t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1
Mišraus fenotipo ūminė leukemija su t(var;11)(var; q23); MLL persitvarkymas
Mišraus fenotipo ūminė leukemija B/mielogeninė, kitaip neklasifikuojama
Mišraus fenotipo ūminė leukemija T/mielogeninė, kitaip neklasifikuojama
NK ląstelių limfoblastinė leukemija/limfoma

Šiandien remiantis genetiniais pakitimais jau galima suklasifikuoti 2/3 visų ūminės mielogeninės leukemijos atvejų. Klasifikacijoje apibrėžti ir kiti, dar galutinai neįvardinti genetiniai pakitimai yra svarbūs prognostiniai faktoriai, pagal kuriuos pasirenkama ŪML gydymo taktika.

Molekuliniai/genetiniai pakitimai ir jų reikšmė gydymui

Per paskutiniuosius metus sukaupta labai daug žinių apie ŪML nustatomus genetinius pakitimus, kurie jau tapo pagrindu naujai klasifikacijai. Chromosomų analizė ir molekulinė genetika leidžia nustatyti mutacijas, kurios pamažu tampa esminiu kriterijumi pasirenkant gydymo taktiką. Pagrindiniai šiuo metu naujos kartos sekvenacijos technologija nustatyti pakitimai yra:

(18 %)

PML-RARA
CBFB-MYH11
RUNX1-RUNX1T!
PICALM-MLLT10

(27 %)

Tumoro supresorinių genų mutacijos (16 %)

TP53
PHF6

DNR metilinimas (44 %)

DNMT3A
DNMT3B
DNMT1
TET1
TET2
IDH1
IDH2

Signalo perdavimą veikiančios mutacijos (59 %)

Kitos tirozinkinazės
Serino-treonino kinazės
mutacijos
PTP

Mieloidiniai transkripcijos faktoriai (22 %)

RUNX1
CEBPA

Chromatino modifikatoriai (30 %)

MLL
MLL-PTD
NUP98-NSD1
ASXL1
EZH2
KDM6A

Kohezino komplekso genai (13 %)

Spliceosomų komplekso genai (14 %)

Diagnostika

Anamnezė ir klinikinis paciento ištyrimas
Kraujo mikroskopinis tyrimas
Kaulų čiulpų mikroskopinis tyrimas, citocheminiai tyrimai
Kaulų čiulpų biopsija
Molekuliniai genetiniai tyrimai nustatant minėtas mutacijas
Tyrimai dėl hepatito ir ŽIV
Širdies echoskopija (dėl numatomo gydymo chemoterapija)

Diferencinė diagnostika

Ūminė limfogeninė leukemija: dažnai šias ligas atskirti galima tik tėkmės citometrijos tyrimu ir kaulų čiulpų histologiniu tyrimu.
Mielodisplastiniai sindromai
Virusinės infekcijos (, Epšteino–Bar virusas, ŽIV, )
Vitamino B12 trūkumo sukelta anemija
Aplastinė anemija
Kai kurios limfomos, turinčios leukemijai būdingą eigą
Mieloproliferacinės ligos

Gydymas

Visų ŪML rūšių gydymo principai panašūs, gydymo pagrindas yra chemoterapija. ŪML gydymas skirstomas į remisijos indukciją: pradinį intensyvų gydymą siekiant pasiekti ligos remisiją ir sunaikinti vėžines ląsteles. Pasiekus ligos remisiją pradedama kita gydymo fazė, vadinama konsolidacija: jos tikslas yra išvengti ligos atkryčio skiriant mažiau intensyvų ir ilgesnį gydymą.

Pagrindiniai sprendimai ir klausimai parenkant gydymą yra:

Ar ūminė leukemija nėra : šiuo atveju skiriamas kitoks gydymas, kai kuriais atvejais net be chemoterapijos ir ligos prognozė yra kur kas geresnė nei kai kurių kitų ŪML tipų
Ar galimas intensyvus gydymas aukštų dozių chemoterapija?
Kuriems pacientams reikalinga kamieninių kraujo ląstelių transpantacija?

Indukcija

Remisijos indukcijai visų rūšių ŪML (išskyrus ūminę promielocitinę leukemiją) skiriama chemoterapija ir . Tris dienas skiriant arba kombinacijoje su septynių dienų trukmės infuzija, vadinamąją 7+3 schemą pavyksta pasiekti remisiją 65–75 % jaunesnio amžiaus ligonių (<60 metų) ir 40–60 % vyresnio amžiaus pacientų. Tyrimai, analizavę vaistų dozių modifikacijas ar kombinacijas su kitais medikamentais gydymo rezultatų iš esmės nepagerino, nors yra studijų, kurių duomenimis antraciklino dozės padidinimas (daunorubicino dozė 90 mg/m2 vietoje 45 mg/m2) padidina remisijos indukcijos tikimybę, ypač pacientų grupėje nuo 60 iki 65 metų. Remisijos indukcijos rezultatas nulemia paciento prognozę, nepasiekus remisijos daugelis ligonių miršta per vienerius metus nuo diagnozės nustatymo. Kita vertus, vyresnio amžiaus ligoniams yra nemaža rizika mirti dėl gydymo komplikacijų. Tokiais atvejais citogenetiniai ir molekuliniai žymenys padeda pasirinkti teisingą gydymo taktiką.

mutacija yra dažniausia visose amžiaus grupėse (25–35 %). Ši mutacija susijusi su geru atsaku į gydymą visose amžiaus grupėse, skiriant intensyvią chemoterapiją remisija pasiekiama 80–90 % ligonių. Panašus atsakas į intensyvų gydymą gaunamas esant CEBPA mutacijai ir ŪML su t(8;21), RUNX1-RUNX1T1 arba inv(16)/t(16;16), CBFβ-MYH11. Šie genetiniai pakitimai yra indikacija skirti intensyvią chemoterapiją, kadangi yra didelė tikimybė išgydyti ligą.

Konsolidacija

Standartinis konsolidacijai skirtas gydymas yra citarabinas, jaunesniems ligoniams skiriamas aukštomis dozėmis, o vyresniems nei 60 metų pacientams – mažesnėmis dozėmis. Konsolidacijai indikuotina kamieninių kraujo ląstelių transplantacija:

Esant FLT3-ITD mutacijai
Nesant NPM1 ir CEBPA mutacijų

Šiems ligoniams neatliekant transplantacijos pirmojoje remisijoje ligos prognozė yra labai bloga.

Problema išlieka vyresnio amžiaus pacientai (virš 70 metų), kurie nėra tinkami kandidatai nei intensyviai remisijos indukcijai, nei konsolidacijai kaulų čiulpų transplantacija. Šioje grupėje ligą išgyvena tik pavieniai pacientai. Šiuo atveju skiriamas . Kaip alternatyvą gydymui galima skirti , tačiau su šiuo vaistu kol kas vyksta klinikiniai tyrimai ir patikimų efektyvumo įrodymų dar nėra.

Šaltiniai

Bennett et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol, Vol 33, 4, 451–8. 1976.
Swerdlow et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, 2008, 109–138.
Genomic and Epigenomic Landscapes of Adult De Novo Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2013; 368:2059-2074May 30, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1301689, http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1301689
Dohner et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010 Jan 21;115(3):453-74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358. Epub 2009 Oct 30. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/115/3/453.long
Loewenberg et al. High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2009 Sep 24;361(13):1235-48. doi: 10.1056/NEJMoa0901409. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0901409

Nuorodos

Ūminė mielogeninė leukemija Archyvuota kopija 2013-12-02 iš Wayback Machine projekto.

[1] Bennett et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol, Vol 33, 4, 451–8. 1976.

[2] Swerdlow et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, 2008, 109–138.

[3] Genomic and Epigenomic Landscapes of Adult De Novo Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2013; 368:2059-2074May 30, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1301689, http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1301689

[4] Dohner et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010 Jan 21;115(3):453-74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358. Epub 2009 Oct 30. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/115/3/453.long

[5] Loewenberg et al. High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2009 Sep 24;361(13):1235-48. doi: 10.1056/NEJMoa0901409. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0901409