Kombinuota malono ir metilmalono acidurija angl Combined malonic and methylmalonic aciduria CMAMMA dar vadinama kombinuo

Kombinuota malono ir metilmalono acidurija (angl. Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA), dar vadinama kombinuota malono ir metilmalono acidemija, – paveldima medžiagų apykaitos liga, kuriai yra būdingi padidėję ir kiekiai. Kai kurie mokslininkai yra iškėlę hipotezę, kad CMAMMA gali būti viena iš labiausiai paplitusių formų ir galbūt viena iš labiausiai paplitusių, įgimtų medžiagų apykaitos sutrikimų. Dėl savo reto diagnozavimo, ji dažnai lieka nepastebėta.

Simptomai ir požymiai

CMAMMA klinikiniai fenotipai yra labai nevienodi ir varijuoja nuo besimptomių, lengvų iki sunkių simptomų. Pagrindinė patologinė fiziologija dar nėra išaiškinta. Literatūroje aprašomi šie simptomai:

metabolinė acidozė
koma
traukuliai
virškinamojo trakto ligos
raidos atsilikimai
kalbos sutrikimai
sulėtėjęs vystymasis (ūgio ir svorio)
psichikos ligos
atminties sutrikimai
kognityvinių funkcijų sutrikimas
encefalopatija
kardiomiopatija
dismorfiniai bruožai

Pirmiesiems simptomams pasireiškus vaikystėje, labiau tikėtina, kad tai bus tarpiniai medžiagų apykaitos sutrikimai, o suaugusiesiems paprastai tai pasireiškia neurologiniais simptomais.

Priežastys

CMAMMA pagal priežastingumą galima suskirstyti į du atskirus paveldimus sutrikimus: vienas iš jų yra mitochondrijų fermento acil-CoA sintezės 3 šeimos nario trūkumas, užkoduotas geno (#614265); kitas sutrikimas yra malonil-CoA dekarboksilazės fermento trūkumas, užkoduotas geno (OMIM#248360).

Diagnozė

Manoma, kad CMAMMA yra nepakankamai atpažįstama liga, nes klinikinių simptomų spektras labai platus, o naujagimių patikros programos dažniausiai neįtraukiamos.

Naujagimių patikros programos

Kadangi dėl ACSF3 atsiradusios CMAMMA nesikaupia metilmalonil-CoA, malonil-CoA ar propionil-CoA, taip pat nepastebima acilkarnitino profilio pakitimų, CMAMMA neaptinkama pagal standartines kraujo naujagimių patikros programas.

Išskirtinis atvejis yra Kvebeko provincija, kurioje, be kraujo tyrimo, 21 dieną po gimimo taip pat tiriamas šlapimas pagal Kvebeko naujagimių kraujo ir šlapimo patikros programą. Dėl to Kvebeko provincija yra įdomi CMAMMA tyrimams, nes atstovauja vienintelę pacientų grupę pasaulyje, kurioje nėra atrankos šališkumo.

Malono rūgšties ir metilmalono rūgšties santykis

Apskaičiavus malono rūgšties ir metilmalono rūgšties santykį plazmoje, CMAMMA galima aiškiai atskirti nuo klasikinės metilmalono acidemijos. Tai pasakytina ir apie vitamino B12 atsaką turinčius, ir į metilmaloninę acidemiją nereaguojančius asmenis. Šiam santykiui apskaičiuoti netinka naudoti malono rūgšties ir metilmalono rūgšties vertės iš šlapimo.

Esant CMAMMA dėl ACSF3, metilmaloninės rūgšties kiekis viršija maloninės rūgšties kiekį. Priešingai, CMAMMA dėl malonil-CoA dekarboksilazės trūkumo atveju yra atvirkščiai.

Genetiniai tyrimai

CMAMMA galima diagnozuoti atlikus ACSF3 ir MLYCD genų analizę. Išplėstas nešiotojų tikrinimas vaisingumo gydymo metu taip pat gali nustatyti ACSF3 geno mutacijų nešiotojus.

Šaltiniai

de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016), Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima (eds.), „A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA“, JIMD Reports, Volume 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, vol. 30, pp. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3, PMC 5110436, PMID 26915364
NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R; O’Brien, Kevin; Hauser, Natalie S (2011). „Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria“. Nature Genetics. 43 (9): 883–886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779
Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999). „Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program“. The Journal of Pediatrics. 134 (6): 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. PMID 10356133
Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021). „Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients“. Frontiers in Pediatrics. 9: 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296–2360. PMC 8658908. PMID 34900860
Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S.; Braverman, N. (2011). „Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype“. Journal of Medical Genetics. 48 (9): 602–605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593. PMID 21785126
Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019). „The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular and Cell Biology of Lipids. 1864 (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. PMID 31376476
Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). „Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 42 (1): 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. PMID 30740739
Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O’Brien, W. E. (1998). „Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 21 (4): 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897. PMID 9700595
Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011). „Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis“. Journal of Biological Chemistry. 286 (39): 33729–33736. doi:10.1074/jbc. M111.291591. PMC 3190830. PMID 21846720
Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021). „Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria“. Molecular Genetics & Genomic Medicine. 9 (4): e1621. doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768

[:0-1] Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016), Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima (eds.), „A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA“, JIMD Reports, Volume 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, vol. 30, pp. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3, PMC 5110436, PMID 26915364

[:1-2] NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R; O’Brien, Kevin; Hauser, Natalie S (2011). „Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria“. Nature Genetics. 43 (9): 883–886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779

[3] Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999). „Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program“. The Journal of Pediatrics. 134 (6): 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. PMID 10356133

[:2-4] Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021). „Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients“. Frontiers in Pediatrics. 9: 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296–2360. PMC 8658908. PMID 34900860

[:3-5] Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S.; Braverman, N. (2011). „Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype“. Journal of Medical Genetics. 48 (9): 602–605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593. PMID 21785126

[:4-6] Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019). „The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular and Cell Biology of Lipids. 1864 (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. PMID 31376476

[:5-7] Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). „Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 42 (1): 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. PMID 30740739

[:6-8] Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O’Brien, W. E. (1998). „Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 21 (4): 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897. PMID 9700595

[9] Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011). „Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis“. Journal of Biological Chemistry. 286 (39): 33729–33736. doi:10.1074/jbc. M111.291591. PMC 3190830. PMID 21846720

[10] Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021). „Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria“. Molecular Genetics & Genomic Medicine. 9 (4): e1621. doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768